研究發(fā)現(xiàn)APOE 使異染色質(zhì)不穩(wěn)定介導(dǎo)衰老
載脂蛋白E（APOE）作為一種經(jīng)典的脂質(zhì)結(jié)合蛋白，可以與膽固醇或其他脂質(zhì)結(jié)合形成脂蛋白顆粒，從而介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。
越來越多的證據(jù)表明，APOE基因多態(tài)性與阿爾茨海默病、血管動(dòng)脈粥樣硬化以及人類壽命調(diào)控密切相關(guān)。盡管APOE一直以來被認(rèn)為是阿爾茨海默病等衰老相關(guān)退行疾病的關(guān)鍵易感基因，但其在衰老調(diào)控中的作用和機(jī)制尚不明確。
中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組、宋默識研究組和中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究組發(fā)現(xiàn)APOE 使異染色質(zhì)不穩(wěn)定介導(dǎo)衰老。
該研究首次報(bào)道了細(xì)胞核中定位的APOE可與核膜以及異染色質(zhì)相關(guān)蛋白相互作用，促進(jìn)核纖層及異染色質(zhì)蛋白的自噬性降解，進(jìn)而破壞核周異染色質(zhì)穩(wěn)定性，導(dǎo)致人類干細(xì)胞的衰老。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，APOE的蛋白水平在多種人類干細(xì)胞衰老模型中均發(fā)生上調(diào)，提示APOE與人干細(xì)胞衰老調(diào)控的潛在聯(lián)系。
進(jìn)一步研究顯示，過表達(dá)APOE能夠加速人干細(xì)胞衰老，而CRISPR/Cas9介導(dǎo)的APOE敲除可以延緩人干細(xì)胞衰老，說明APOE的聚積是細(xì)胞衰老的新型驅(qū)動(dòng)力。機(jī)制分析表明，細(xì)胞核內(nèi)的APOE可與內(nèi)層核膜蛋白LBR、Emerin以及異染色質(zhì)蛋白KAP1形成蛋白復(fù)合物。APOE通過自噬-溶酶體途徑促進(jìn)核膜蛋白和異染色質(zhì)組分的降解，破壞核周異染色質(zhì)的穩(wěn)定性，進(jìn)而導(dǎo)致基因組重復(fù)序列的去抑制及異常高表達(dá)，驅(qū)動(dòng)人干細(xì)胞衰老。
研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，在多種人類細(xì)胞模型中敲低APOE均能延緩細(xì)胞衰老，說明APOE可作為減輕衰老及衰老相關(guān)病理的潛在分子靶標(biāo)。
該研究首次揭示了APOE通過自噬-溶酶體途徑破壞異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、加速細(xì)胞衰老的新型分子機(jī)制，拓展了人們對載脂蛋白APOE的新型生物學(xué)功能及機(jī)制的認(rèn)知。考慮到APOE基因多態(tài)性與人類阿爾茲海默病等退行性疾病的密切聯(lián)系，及其與長壽的關(guān)聯(lián)，該研究將為衰老及衰老相關(guān)疾病的干預(yù)提供重要的線索和全新的思路。
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