研究發(fā)現(xiàn)代謝物胸腺嘧啶小分子可誘導成纖維細胞向中性粒細胞的命運轉(zhuǎn)化
中國科學院生物物理研究所范祖森課題組報道了代謝物胸腺嘧啶小分子可以誘導成纖維細胞向中性粒細胞的命運轉(zhuǎn)化。
中性粒細胞由骨髓造血干細胞向下游分化形成，是人體內(nèi)循環(huán)白細胞中數(shù)量最多的一群，也是機體抵御入侵病原體的第一道防線。向炎癥部位聚集時，中性粒細胞通過胞吞作用、脫顆粒釋放抗菌分子、形成胞外陷阱等主要效應來清除病原體。
此外，中性粒細胞也通過分泌細胞因子來參與宿主免疫反應。已有臨床數(shù)據(jù)顯示，中性粒細胞的先天缺陷，如Kostmann綜合征所致中性粒細胞缺乏癥患者，會因重度感染引發(fā)敗血癥、感染性休克和多器官衰竭，從而導致致命的后果。
而當前，針對這種狀況臨床仍然主要依靠經(jīng)驗性的抗生素治療。粒細胞集落刺激因子或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的免疫治療，和從健康供者獲得供體粒細胞進行異體細胞治療雖可使感染和敗血癥的發(fā)生率減低，但這些細胞成分產(chǎn)品具有可能的感染傳播，輸血反應和人類白細胞抗原同種異體免疫等風險，其應用大大受到限制。近年來再生醫(yī)學的發(fā)展，讓由自體誘導解決細胞來源問題成為可能。
體細胞重編程技術發(fā)展到今天，通過導入命運決定的關鍵轉(zhuǎn)錄因子組合，除可將終末分化的細胞逆轉(zhuǎn)為誘導性多能干細胞（iPS）外，在特定的條件下，還能夠?qū)崿F(xiàn)由終末分化的成纖維細胞或B細胞向神經(jīng)元、心肌細胞、肝細胞、紅細胞等單一細胞譜系的直接轉(zhuǎn)分化，從而規(guī)避了iPS細胞應用的潛在風險。小分子化合物組合誘導重編程和命運轉(zhuǎn)化的方案具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、便于時間和濃度的精確可控等優(yōu)勢，較之轉(zhuǎn)錄因子外源基因的導入更適用于未來的臨床應用。
研究發(fā)現(xiàn)代謝物胸腺嘧啶小分子可以誘導成纖維細胞向中性粒細胞的命運轉(zhuǎn)化。誘導形成的中性粒細胞（iNeu）具備粒細胞譜系的典型形態(tài)和表達譜特征，以及中性粒細胞的功能，能夠正常誘導粘附、遷移及吞噬細菌。
進一步通過轉(zhuǎn)分化過程的表達譜測序分析及熒光示蹤，證明了胸腺嘧啶誘導了成纖維細胞向中性粒細胞的直接轉(zhuǎn)分化，并不經(jīng)過iPS或造血干祖細胞階段。經(jīng)過iNeu細胞長期多次移植的受體鼠造血系統(tǒng)維持正常，體內(nèi)未見腫瘤發(fā)生，初步證明了iNeu應用于體內(nèi)的安全性。
進一步發(fā)現(xiàn)，胸腺嘧啶的下游代謝產(chǎn)物干預了細胞的TCA循環(huán)，促進了細胞內(nèi)α-酮戊二酸的積累，從而提高了Tet3雙加氧酶DNA去甲基化活性，增強下游Cebpδ及 Rfx1轉(zhuǎn)錄因子的表達，決定細胞向粒細胞譜系的轉(zhuǎn)分化。我們的發(fā)現(xiàn)為體外獲得中性粒細胞用于感染性疾病及粒細胞減少癥等疾病的治療提供了實驗依據(jù)。
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